老年患者多重用药共识更新 | 关注老年患者降糖药物安全性

我国老年人口高龄化趋势日益明显。随着年龄的增长,生理功能的减退,器官功能的退化,老年人多病共存现象显著增加。糖尿病是老年人的常见慢性病,最新数据显示我国≥65岁的老年糖尿病患者数约3550万,占全球老年糖尿病患者的1/4,居世界首位,且呈上升趋势1。年龄相关的生理变化引起的药代动力学和药效学变化、多药联合治疗时药物-药物的相互作用以及药物-疾病相互作用的风险,使得共病的老年人对药物的耐受程度及安全性明显下降,药物不良反应发生率增加,2不仅可能影响降糖药物的疗效,还可能增加低血糖等不良反应的风险1

最新发布的《高龄老年共病患者多重用药安全性管理专家共识》(简称老年用药安全性共识)2中包括内分泌系统等多重用药及药物交互作用的潜在不适当处方及管理进行了总结,为临床老年患者降糖治疗用药选择提供了更多参考意见。

 

 

老年患者生理功能变化对药物代谢的影响

 

衰老会造成老年肝肾结构和功能的衰退,也是导致药物相互作用风险增加的重要原因:80岁以上老人较40岁者的肝细胞数量减少了约40%,肝血流量亦减少,肝细胞合成蛋白质的功能减退,各种酶活性减弱,使得药物在体内代谢减慢;老年人肾重量较40岁者减少约20%~30%,肾小球硬化约达10%,肾血流降低,肾脏浓缩稀释功能减退,药物排泄减缓,同时调节酸、碱和水电解质代谢的作用减弱,肾储备下降,易受药物毒性作用的损伤;高龄老年人内分泌腺体对刺激的反应减低,激素合成及分泌减少,老年人内脏脂肪和骨骼肌细胞内脂质含量增加,造成胰岛素抵抗2

 

内分泌多重用药及药物交互作用的潜在不适当处方及管理

 

1.磺脲类降糖药:(1)磺脲类药物与CYP2C9抑制剂(氟康唑、胺碘酮、氟伐他汀)和CYP2C19 抑制剂(伏立康唑、奥美拉唑)等合用,可增加低血糖事件及其他不良反应风险;(2)磺脲类与CYP2C9诱导剂(卡马西平、利福平、苯巴比妥)或CYP2C19诱导剂(苯妥英钠、利福平)合用,可使磺脲类药物代谢加快,导致高血糖。

 

2.ɑ-糖苷酶抑制剂:阿卡波糖与华法林合用可促进凝血酶原国际标准比值INR增高,出血风险增加。

 

3.格列奈类:瑞格列奈经CYP2C8和CYP3A4代谢,与氯吡格雷合用因后者显著抑制CYP2C8, 可致瑞格列奈血药浓度增加5倍,造成严重低血糖。

 

4.二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂:(1)沙格列汀经CYP3A4代谢,与其强抑制剂酮康唑、伊曲康唑、阿扎拉韦、利托那韦、克拉霉素和泰利霉素等合用,显著升高沙格列汀血药浓度,应减量使用;(2)沙格列汀与卡马西平合用则加快其代谢,显著降低降糖效果;(3)西格列汀经CYP3A4和CYP2C8代谢,与地高辛合用能升高地高辛血压浓度,需谨慎合用;(4)维格列汀与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)合用会增加血管神经性水肿风险。

 

5.噻唑烷二酮类:(1)罗格列酮、吡格列酮经CYP2C8代谢,其抑制剂吉非罗齐、氯吡格雷减缓其代谢,升高血药浓度;(2)CYP2C8诱导剂利福平等加快药物代谢,降低疗效;(3)与胰岛素联用,有增加水肿和心衰风险。

 

6.钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂:(1)达格列净、恩格列净、卡格列净几乎不经 CYP450酶代谢,较少药物相互作用;(2)估计肾小球滤过率(eGFR)<30ml/(min·1.73m^2)患者应用达格列净、卡格列净,eGFR<45ml/(min·1.73m^2)患者应用恩格列净,可使其血药浓度增加,应谨慎;(3)卡格列净与利福平合用增加低血糖风险,与地高辛合用可升高地高辛浓度;(4)伴发泌尿生殖系感染以及血容量减少的高龄患者不宜应用SGLT-2抑制剂。

 

老年患者降糖治疗药物及治疗路径

 

《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》提出老年2型糖尿病(T2DM)患者药物治疗原则包括∶(1)优先选择低血糖风险较低的药物;(2)选择简便、依从性高的药物,降低多重用药风险;(3)权衡获益风险比,避免过度治疗;(4)关注肝肾功能、心脏功能、并发症及伴发病等因素。1

 

结合各类降糖药物作用机制及特点,指南推荐了老年T2DM患者非胰岛素治疗路径图,将二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂作为一级推荐药物;胰高糖素样肽-1受体激动剂、ɑ-糖苷酶抑制剂和格列奈类作为二级推荐药物;磺脲类等其他口服降糖药作为三级推荐。

 

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MET:二甲双胍;SGLT-2i:钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂;DPP-4i:二肽基肽酶-4抑制剂;GLP-1 RA:胰高糖样肽-1受体激动剂;AGI:α-糖苷酶抑制剂;SU:磺脲类;TZD:噻唑烷二酮类;Glinides:格列奈类;HF:心力衰竭;ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;CKD:慢性肾脏病

图1. 老年T2DM患者非胰岛素治疗路径图

 

在指南一级推荐的三个非胰岛素治疗的药物中,二甲双胍需从小剂量开始药物滴定,每日两次给药,其有胃肠道不良反应、降低体重的作用,且需要根据肾功能调整剂量或停用,对存在认知减退、依从性差、肾功能受损或肌少症的老年糖尿病患者,在使用时需要注意。SGLT-2抑制剂不适用于严重肾功能受损患者的降糖治疗;此外,SGLT-2抑制剂有增加泌尿、生殖系统感染及糖尿病酮症酸中毒的风险;同时,可降低体重、对于伴有肌少症的老年患者可能加重营养不良、衰弱和跌倒风险。相对而言,DPP-4抑制剂单独应用时一般不出现低血糖,对体重影响中性,胃肠道反应少,较适用于广大老年患者。1

 

值得一提的是,在国内已上市的5种DPP-4抑制剂中,利格列汀仅约10%经肝脏代谢、约5%经肾脏排泄,可用于任何肝、肾功能状态的老年患者且无需调整药物剂量,而其余4种DPP-4抑制剂需根据肝、肾功能调整剂量或停用1

 

多病共存、多重用药的老年患者的药物相互作用的风险增加,因此针对老年患者制定降糖方案时应选择药物相互作用风险小、安全性良好的降糖药物。从中国老年糖尿病患者降糖管理指南和多重用药安全性共识中可以看出,DPP-4抑制剂因其低血糖风险小、对体重影响中性、胃肠道反应少等诸多药物特点,较适用于老年患者。其中,DPP-4抑制剂利格列汀可用于任何肝、肾功能状态的老年患者无需调整药物剂量,且研究提示多重用药时药物之间相互作用风险小,或可成为老年糖尿病患者的优选药物选择之一。

 

参考文献:

1.中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)[J].中华糖尿病杂志,2021,13(01):14-46.

2.国家重点研发项目(2018YFC2002400)课题组.高龄老年共病患者多重用药安全性管理专家共识[J].中华保健医学杂志,2021,23(05):548-554.

来源:医脉通内分泌科

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